医药网9月20日讯　9月21日是“世界阿尔茨海默病日”。阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）又称老年痴呆病，1910年才被命名为阿尔茨海默病。据2015年数据，全球痴呆患者人数已达4680万人，其中50%～75%为AD患者。至2030年可达7600万，2050年达1.35亿，每4秒钟就会新增1例AD患者。目前，基于庞大的人口基数，我国AD患者人数已居世界第1。　　AD是1种进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空感觉侵害、履行功能障碍，和人格和行动改变等全面性痴呆表现为特点，病因迄今未明。此症不但患者备受折磨，还给家属和社会造成沉重负担。　　没有真实的AD医治药　　AD医治药物的研究开发从未停止过，但迄今少有收获。严格地说，尚没有1种真实的（便可禁止发展进程的）AD医治用药，像最重磅级胆碱酯酶抑制剂类多奈哌齐（Donepezil，品牌产品Aricept，为2011年全球最畅销AD药）和美金刚（Memantine，原创品牌产品Namenda，2015年世界销售额13.16亿美元，排名第84位）等，也仅能改良症状而已。因此，AD药物的研究开发迫在眉睫。鉴于此，本文拟对AD药物研究领域的最新动态作扼要介绍，希冀对国内同行有所助益。　　Aβ特异性单抗崎岖路　　AD的致病机理非常复杂，迄今尚不明确，有多种学说，其中β淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）学说和Tau蛋白学说占主导地位。　　针对Aβ学说的免疫调理功能药物研发，理论上很有前程，但迄今为止多为失败的消息。针对病理机制的药物研究开发从未停止过，但道路崎岖不平。　　2012年，礼来公司和辉瑞公司各自研究开发、初期实验显示希望的抗淀粉样β蛋白单克隆抗体solanezumab和bapineuzumab在Ⅲ期临床实验中遭致失败（未能改良AD患者的认知功能）。2014年，罗氏公司gantenerumab的Ⅲ期临床实验也难逃恶运。而由瑞士AC Immune开发、后转让给基因泰克公司的crenezumab更是在Ⅱ期研究中夭折。　　礼来在对两项实验数据所作的2次分析显示，与安慰剂相比，使用solanezumab的中度AD亚组中有34%认知能力降落得以延缓，18%行动能力降落得以延缓。这提振了继续开发的信心，并意想到Aβ在AD初期发挥启动病发作用。但是，1旦病程启动，继发于Aβ的1系列病理进程（如炎症、Tau蛋白过度磷酸化等）将本身构成恶性循环而不再依赖于Aβ。　　基于此，礼来公司已将solanezumab用于初期AD患者。据2015年7月公布的数据，solanezumab通过作用于患者大脑变性的蛋白帮助细胞存活。中度AD患者初期接受solanezumab医治后认知能力和行动能力上都有改良。这是首次有数据显示抗淀粉样蛋白药物能延缓AD疾病进程。礼来公司已重整旗鼓，对solanezumab更多研究正在进行中（已完成4项，另有7项正在进行或张罗中）。　　罗氏公司也试图让gantenerumab“复活”，进1步的临床实验正在积极进行中（已完成4项研究，另有5项正在进行或张罗中）。　　BACE抑制剂被寄与厚望　　从所罗列的临床实验项目可以看出，临床实验要求有不同类型的人群参与，AD药物开发的难度可见1斑。　　BACE（β-分泌酶裂解酶）抑制剂是1类能够阻断β-淀粉样前体蛋白裂解酶1的药物，它可中断β淀粉样蛋白在患者大脑中沉积，避免斑块构成。如果AD的淀粉样蛋白假说是正确的，便可中断这个致使此症患者大脑神经元的变性，理论上有助于延缓或停止AD进程。　　这类药物被寄与厚望，被认为是AD医治的未来。相对Aβ特异性单抗需要注射给药，BACE抑制剂可口服用药，从而增加患者顺应性。　　目前，几家公司的BACE抑制剂项目进展顺利：卫材、安进的BACE抑制剂E2609处于Ⅲ期临床阶段；阿斯利康、礼来的AZD3293（LY3314814）处在Ⅱ/Ⅲ期阶段；默克的MK⑻931（verubecestat）亦在Ⅱ/Ⅲ期阶段；安进、诺华的CNP520相对滞后，处于Ⅰ/Ⅱ期实验阶段。　　对AD病发机制方面也有所发现，或许可能为新药研究开发和此症的医治带来突破。两种现有的药物被发现有医治AD的活性，也许可以另辟蹊径，一样应当引发关注。